Anti CCP

 

الواسمات البيولوجية في تشخيص وتقييم التهاب المفاصل الرثوي

Biologic markers in the diagnosis and assessment of rheumatoid arthritis 

تُعَد الواسمات البيولوجية، التي يطلق عليها عادة "الواسمات الحيوية"، إحدى الخصائص البيولوجية (مثل الدم أو السائل الزليل في المفاصل) حيث يمكن قياسها بشكل موضوعي وتعمل كمؤشرات للعمليات الطبيعية أو المرضية أو كمشعرات للاستجابة للعلاج .

في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني (RA) يطبق هذا المصطلح عادة على مؤشرات التشخيص أو الإنذار، مثل العامل الرثياني (RF)، أو للمشعرات المستخدمة لتقييم فعالية المرض، مثل بروتينات الطور الالتهابي الحاد.

 الواسمات البيولوجية الرئيسية المفيدة سريرياً لتشخيص RA هي RF والأجسام المضادة للببتيدات citrullinated (ACPA). كما أن وجود RF أو ACPA يُنذر بحصائل وظيفية وشعاعية أسوأ، ولكن لايمتلك أي منهما لوحده نوعية كافية لتأكيد تشخيص الداء الرثياني بشكل نهائي، حيث يختلف الإنذار بشكل كبير بين المرضى الذين لديهم إيجابية مصلية لهذه الواسمات عن المرضى سلبيي المصل، على التوالي.

وتشمل المشعرات  البيولوجية الرئيسية  المفيدة سريرياً لدى مرضى الداء الرثياني والتي تساعد في تقييم فعالية المرض والتنبؤ بالنتائج الوظيفية والشعاعية : بروتينات الطور الالتهابي الحاد، لا سيما سرعة التثفل (ESR) والبروتين الارتكاسي C (CRP). 

● تشمل الواسمات البيولوجية التي لا تزال قيد الدراسة ما يلي: 

الاضطرابات المناعية (أو المصلية): أنواع متنوعة أخرى من ACPA التي كانت قيد الدراسة و التطوير قبل التوافر واسع النطاق لضد (CCP: anti-cyclic citrullinated peptides )

وضد (MCV: anti-mutated citrullinated vimentin)

وهذه الأضداد تشمل مايلي: عامل الضد النووي، أضداد الكيراتين antikeratin، أضداد anti-Sa antibodies، والأضداد الذاتية الأخرى؛ وغيرها من الواسمات المناعية.

• العوامل الوراثية التي قد تؤثر على تطور وشدة RA، بما في ذلك مستضد الكريات البيضاء البشري human leukocyte antigen (HLA)، والنمط الجيني لمصفوفة الميتالوبروتيناز (MMP)، والنمط الجيني المرتبط بالإنترلوكين (IL) -10.

• المقاييس الأخرى للاستجابة في المرحلة الحادة (مثل IL-6)، التي تم الحصول عليها كجزء من العملية الالتهابية، بالإضافة إلى قياس ESR و CRP

• جزيئات كبيرة نوعية  للأنسجة المكونة والمجاورة للمفاصل، مثل الغضروف والعظام والغشاء الزليل، التي تتحرر في الدورة الدموية أو تفرز في البول كجزء من العمليات التنكسية والتعويضية.

أضداد الAnti-CCP

بمقايسة الـ CCP-Anti في اختبار ELISA لـ ACPA، يتم استبدال بقايا الأرجينين بواسطة سيترولين في خليط من CCP، مما يزيد من حساسية الفحص لـ ACPA.

لقد حسّنت اختبارات الجيل الأحدث، بما في ذلك فحوصات الأضداد لـ Anti-CCP من الجيل الثاني (مضاد لـ CCP2)، حساسية نوعية الاختيار مقارنة بمقايسة لـ Anti-CCP من الجيل الأول. 

نقاط هامة تخص التحليل :

قد يكون Anti-CCP إيجابي في أمراض أخرى غير الرثياني- على الرغم من أن اختبار ACPA أكثر نوعية  من RF للداء الرثياني، يمكن أن تحدث نتائج إيجابية في أمراض أخرى مثل السل، وأحياناً الداء الرئوي المزمن. على سبيل المثال:

كان هناك عدم تجانس كبير في أداء الاختبار، والذي نتج عن الاختلافات في تصميم الدراسة، ومرحلة المرض، ونوع ACPA المستخدمة في دراسة معينة.

● في الدراسات الحشدية للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الرثياني لأقل من عامين، كانت حساسية الـ Anti-CCP2 و RF متساوية تقريباً (58 مقابل 56٪)، لكن النوعية كانت أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة لـ Anti-CCP2 (96 مقابل 86٪).

● لم تكن هناك أدلة كافية لتحديد ما إذا كان الجمع بين لـ Anti-CCP2 و RF يوفر فائدة أكبر من استخدام الـ Anti-CCP2 لوحده. 

● تم الإبلاغ عن أضداد الـ Anti-CCP في الذئبة الحمامية الجهازية SLE وصلابة الجلد الجهازية SS ، وعادة ما يكون ذلك بالترافق مع التهاب المفاصل التآكلي. على سبيل المثال، 17 % من مجموعة مؤلفة من 335 مريض يعانون من مرض الذئبة الحمامية الجهزية كان Anti-CCP إيجابياً في دراسة واحدة، وفي أخرى، 10 % من 155 مريضا على التوالي لديهم صلابة جلد جهازية كان الـ Anti-CCP إيجابياً. ومع ذلك، في مثل هذه الحالات، يقترح بعض الخبراء إعادة تصنيف مثل هؤلاء المرضى على أنهم متلازمة التراكب SLE-RA أو تراكب SS / RA ، على التوالي.

تم العثور على ACPA أيضا في 8 إلى 16 في المئة من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الصدفي. غالبا ما توجد في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل التآكلي، ولكن قد تكون موجودة في المرضى الذين يعانون من الصدف الشديد في حالة عدم وجود التهاب المفاصل أصلاُ.

● لوحظ زيادة في انتشار أضداد الـ Anti-CCP في مرضى السل الفعال (TB).

يتراوح معدل الإيجابية المصلية بشكل متفاوت بين الدراسات  حيث أن بعض الدراسات خلصت بنسبة عالية من 32 إلى 39 بالمائة وبعض الدراسات انتهت بنسبة منخفضة إلى أقل من 7 بالمائة. العديد من المرضى المصابين بالسل و Anti-CCP أيضاً لديهم أضداد لببتيد دوري يحتوي على بقايا أرجينين غير معدلة.

● على النقيض من الRF، نادراً ما توجد أضداد لـ Anti-CCP في مصل المرضى إيجابيي فيروس التهاب الكبد الوبائي C (HCV).

● في دراسة شملت 257 مريضاً يعانون من عوز ألفا 1 أنتي تريبسين (AATD) و 113 مريضاً يعانون من الداء الرئوي الانسدادي المزمن، تم الكشف عن أضداد لـ Anti-CCP في 3 و 5٪ من المرضى على التوالي. ومن الجدير بالملاحظة لدى المرضى الذين يعانون من AATD، لم يكن هناك اختلاف في وجود الأضداد Anti-CCP بين المدخنين وغير المدخنين.

إنذار Anti-CCP و RA – إن مرضى الداء الرثياني المبكر إيجابيي ACPA في خطر متزايد من تخرب المفاصل المتطور، وقد يتنبأ اختبار ACPA بحصول تآكل السطوح المفصلية بشكل أكثر فعالية من RF. وقد تجلى ذلك في مجموعة مكونة من 145 مريض، حيث كان هناك تخرباً شعاعياً ظاهرياً أكبر بعد خمس سنوات من المراقبة في أولئك الذين لديهم ACPA قابل للكشف مقارنة مع أولئك الذين كان لديهم RF إيجابياً. كما كان وجود ACPA أيضاً تنبأ بالتخرب الشعاعي السريع في دراستين تضمنت 183 و 279 مريض سويدي مصابين بال RA المبكر. 

يبدو أيضاً أن اختبار ACPA الإيجابي يتنبأ بخطر متزايد للتخرب الشعاعي في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل القليل أو العديد المبكر، الذين يكون لديهم IgM-RF- سلبي. وقد تجلى ذلك في دراسة مستقبلية شملت 178 مريضاً من هذا النوع. كان التقدم الإشعاعي (أكثر من 5 وحدات من مقياس شارب) (Sharp score) أكثر تواتراً في المرضى إيجابيي ACPA من أولئك الذين لديهم نتيجة اختبار سلبي (40 مقابل 5 في المئة). وتوقع اختبار الـ Anti-CCP بالنسبة لـ ACPA بشكل صحيح ما إذا كان هناك تخرب إشعاعي يزداد سوءاً أم لا في 83 في المئة. وقد لوحظت نتائج مماثلة في دراسات أخرى.

العوامل الرثوية - RF هي الأجسام المضادة الموجهة ضد جزء Fc من الغلوبولين المناعي G (IgG).حيث تكون إيجابية في 75 إلى 80 في المئة من مرضى التهاب المفاصل الرثياني خلال مسار مرضهم. إن ارتفاع عيارIgM RF يمتلك  نوعية متوسطة لتشخيص التهاب المفاصل الرثياني في سياق التهاب المفاصل المزمن، وكان المعيار المصلي الوحيد المستخدم على نطاق واسع لعقود في تشخيص التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك، فليس له قيمة تنبؤية تذكر في عامة السكان بسبب انخفاض معدل الانتشار الإجمالي لـ RA.

يظل اختبار IgM RF مفيداً في الممارسة السريرية، على الرغم من توافر اختبارات تشخيصية إضافية على نطاق واسع، خاصةً ACPA. حيث أن RF و ACPA من معايير RA. قد تكون نسبة صغيرة من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالتهاب المفاصل الرثياني في نهاية المطاف إيجابية بالنسبة لـ RF، ولكن ليس للـ ACPA، خاصة في المراحل المبكرة من عرضهم. وبالتالي، فإن قياس كل من RF و ACPA، بدلاً من ACPA وحده، يحسن نوعية وحساسية الاختبارات المصلية لتأكيد تشخيص RA.

علاوة على ذلك، يبدو أن العيار المرتفع من RA مؤشراً أفضل على شدة المرض، مما يدل على وجود ارتباط قوي مع المظاهر المفصلية الإضافية، مثل داء الرئة الخلالي والتهاب الأوعية، مما يبدو أنه الحال مع ACPA. كما أن وجود RF يزيد أيضاً من احتمال وجود استجابة سريرية كبيرة لريتوكسيماب بعد فشل العلاج بمثبط عامل نخر الورم (TNF). 

References; 

- Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American

College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis

Rheum 2010; 62:2569. 

- Quartuccio L, Fabris M, Salvin S, et al. Rheumatoid factor positivity rather than anti-CCP positivity, a lower disability and a lower number of anti-TNF agents failed are associated with response to rituximab

in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:1557. 

- de Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YP, Verpoort KN, et al. Progression of joint damage in early

rheumatoid arthritis: association with HLA-DRB1, rheumatoid factor, and anti-citrullinated protein

antibodies in relation to different treatment strategies. Arthritis Rheum 2008; 58:1293. 

 Lindqvist E, Eberhardt K, Bendtzen K, et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in

rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64:196. 

- Bas S, Genevay S, Meyer O, Gabay C. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA

rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;

42:677.

- Zeng X, Ai M, Tian X, et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated Peptide antibody in patients with

rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30:1451. 

- Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein

antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845. 

- Whiting PF, Smidt N, Sterne JA, et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated Peptide

antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010; 152:456. 

- Nijenhuis S, Zendman AJ, Vossenaar ER, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid

arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker. Clin Chim Acta 2004;

350:17. 

- Elkayam O, Segal R, Lidgi M, Caspi D. Positive anti-cyclic citrullinated proteins and rheumatoid factor

during active lung tuberculosis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1110. 

- Kakumanu P, Yamagata H, Sobel ES, et al. Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive

for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with unmodified argininecontaining

peptide. Arthritis Rheum 2008; 58:1576. 

- Mori S, Naito H, Ohtani S, et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies for

rheumatoid arthritis in patients with active lung tuberculosis. Clin Rheumatol 2009; 28:277. 

- Wood AM, de Pablo P, Buckley CD, et al. Smoke exposure as a determinant of autoantibody titre in α₁- antitrypsin deficiency and COPD. Eur Respir J 2011; 37:32. 

- Qing YF, Zhang QB, Zhou JG, et al. The detecting and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide

antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2009; 18:713. 

- Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline dependence of anti-cyclic citrullinated peptide

antibodies in systemic lupus erythematosus as a marker of deforming/erosive arthritis. J Rheumatol

2009; 36:2682. 

- Chan MT, Owen P, Dunphy J, et al. Associations of erosive arthritis with anti-cyclic citrullinated peptide

antibodies and MHC Class II alleles in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35:77.

- Bogliolo L, Alpini C, Caporali R, et al. Antibodies to cyclic citrullinated peptides in psoriatic arthritis. J

Rheumatol 2005; 32:511. 

- Böckelmann R, Gollnick H, Bonnekoh B. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in psoriasis patients

without arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:1701. 

- Meyer O, Labarre C, Dougados M, et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early

rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003; 62:120.

- Rönnelid J, Wick MC, Lampa J, et al. Longitudinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies

(anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease

activity and greater radiological progression. Ann Rheum Dis 2005; 64:1744. 

- Jansen LM, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma I, et al. The predictive value of anti-cyclic

citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003; 30:1691.

- van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, et al. Antibodies to citrullinated proteins and

differences in clinical progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005; 7:R949. 

- Bukhari M, Thomson W, Naseem H, et al. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies

in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk

Arthritis Register. Arthritis Rheum 2007; 56:2929.